El Café, Una bebida que tiene grandes beneficios

¿Debería dejar el cafe?

el consumo de café y sus beneficios para la salud contra el cáncer y otras enfermedades, ¿cuáles son los mecanismos de acción? 

Sumario

El café es una de las bebidas más consumidas en el mundo, y los estudios epidemiológicos relacionan un mayor consumo de café con menores tasas de mortalidad y menores tasas de enfermedades neurológicas y metabólicas, incluida la enfermedad de Parkinson y la diabetes tipo 2. Además, también hay evidencia de que un mayor consumo de café está asociado con tasas más bajas de cáncer de colon y recto, así como de mama, endometrio y otros cánceres, aunque para algunos de estos cánceres los resultados son contradictorios. Estos estudios reflejan los efectos quimiopreventivos del café también hay evidencia de que beber café puede ser terapéutico para algunas formas de cáncer de mama y de colon, y esto debe investigarse más a fondo. Los mecanismos asociados con los efectos quimiopreventivos o quimioterapéuticos de más de 1000 compuestos individuales en el café tostado son complejos y pueden variar entre diferentes enfermedades. Algunos de estos mecanismos pueden estar relacionados con vías reguladas por el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) que se dirigen al estrés oxidativo o vías que inducen especies reactivas de oxígeno para matar células enfermas (principalmente terapéuticas).Hay evidencia de la participación de receptores que incluyen el receptor de hidrocarburo arilo (AhR) y el receptor huérfano nuclear 4A1 (NR4A1), así como las contribuciones de las vías epigenéticas y el microbioma intestinal. Una mayor aclaración de los mecanismos facilitará las posibles aplicaciones clínicas futuras de los extractos de café para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades inflamatorias.


1. Introducción

El café es una de las bebidas más consumidas en el mundo y se estima que diariamente se consumen más de dos mil millones de tazas de café [ 1 , 2 ]. El consumo de café varía mucho según el país, la edad y el género, y parece haber un aumento continuo en el consumo que corresponde, en parte, al creciente número de cafés especiales en muchos países. El consumo de café a menudo se asocia con el estimulante cafeína, que es un componente principal del café, y el consumo promedio de cafeína en los Estados Unidos es de 135 miligramos por día, lo que equivale a aproximadamente 1,5 tazas por día. Muchas personas consumen hasta 6 tazas de café al día y cantidades mucho más altas de cafeína.Aunque los granos de café tostados y el café preparado contienen altos niveles de cafeína, hay varios cientos de fitoquímicos individuales en el café, que incluyen ácido clorogénico/lignanos, alcaloides, polifenoles, terpenoides, melanoidinas, vitaminas y metales. 3 ].
La Figura 1  ilustra algunos ejemplos de compuestos identificados en el café, incluidos el flavonoide quercetina, el ácido clorogénico, la cafeína, el alcaloide norharman (β-carbolina) y el terpenoide cafestrol. Los efectos del consumo de café en la salud han sido bien estudiados y están asociados con una reducción de la mortalidad por todas las causas, la diabetes mellitus, la demencia, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades cardiovasculares y muchos tipos de cáncer [2 , 3 , 4 , 5 , 6 ] .Los efectos del café sobre la mortalidad y otras enfermedades han sido ampliamente estudiados en muchos países y en grupos de individuos que son “normales” o tienen problemas de salud específicos. Los resultados de estudios recientes y anteriores muestran claramente los beneficios generales para la salud de un mayor consumo de café en comparación con un menor consumo; sin embargo, también hay muchos estudios que no están correlacionados y en algunos casos reportan resultados contradictorios. Las razones de estas diferencias en algunos casos pueden ser la falta de examen de los efectos de la adicción al sexo;sin embargo, muchos otros posibles factores de confusión desconocidos pueden estar involucrados y deben investigarse más a fondo.
Figura 1.  Estructuras de compuestos individuales en café tostado después de la extracción con agua caliente.

2. Café y beneficios para la salud: no cancerígenos

2.1. mortalidad 

Varios estudios recientes (desde 2020) han demostrado que un mayor consumo de café está asociado con una disminución de la mortalidad tanto en hombres como en mujeres. Por ejemplo, en el estudio del Biobanco del Reino Unido [ 2 ], se recopiló el consumo de café de 395 539 personas entre 2006 y 2010, y se realizó un seguimiento de la mortalidad general específica de la enfermedad hasta 2020 (una mediana de seguimiento de 11,8 años). Los altos niveles de consumo de café (≥ 4 tazas/día) se asociaron inversamente con la mortalidad por 30 de 31 enfermedades, con RR que oscilaron entre 0,61 y 0,94, y estas asociaciones inversas fueron más frecuentes entre las mujeres que entre las mujeres. menús [ 2 ]. Curiosamente, la asociación entre un alto vs.El bajo consumo de café en esta población y la mortalidad por diversas enfermedades dependía de varias variables, incluyendo el sexo del individuo, enfermedades específicas, regular vs. Café descafeinado y niveles de consumo. Ejemplos de masculino vs. diferencias femeninas de un alto vs. El bajo consumo de café se asoció con valores de FC femenino/masculino de 0,73/1,0 (trastornos digestivos), diabetes mellitus (0,74/0,92) y gota (0,71/0,59). En este estudio, hubo “2 grupos distintos de afecciones médicas que afectan principalmente a los sistemas cardiometabólico y gastrointestinal” [ 2 ].En contraste, otros estudios no han observado asociaciones inversas entre el consumo de café y la disminución de la mortalidad por enfermedades neurogenerativas. Otros estudios en Corea [ 4 ], Estados Unidos [ 7 , 8 , 9 , 10 ], una cohorte asiática [ 11 ] y una población adulta mediterránea [ 12 ] también han informado que un mayor consumo de café se asocia con una disminución de la mortalidad.Por lo tanto, el efecto general del café sobre la mortalidad es comparable con estudios previos y en curso de otros grupos, incluidos los adventistas del séptimo día y el consumo de una dieta mediterránea, donde el alto consumo de vegetales también se asocia con una disminución de la mortalidad [13 14 ]

2.2. Enfermedades cardiovasculares (ECV)

En el estudio del Biobanco mencionado anteriormente [ 2 ], hubo una fuerte asociación entre la disminución de la mortalidad por enfermedades cardiometabólicas y un mayor consumo de café [ 6 ], y esto también se observó en un estudio reciente sobre la población del Biobanco [ 15 ]. Por el contrario, un metanálisis de 32 cohortes prospectivas informó que varios estudios mostraron que un mayor consumo de café se asoció con un aumento, una disminución o ningún efecto sobre la enfermedad cardiovascular [16 ] .En estudios del Biobanco del Reino Unido, un mayor consumo de café se asoció con niveles más altos de colesterol total y colesterol LDL, y esto fue más alto entre los bebedores de café espresso [17 ] . Un metanálisis de estudios mostró que un mayor consumo de café se asoció con “un mayor riesgo de CAD en hombres y un riesgo potencialmente menor en mujeres” [16], y también se observó un mayor riesgo en otro análisis de población del Biobanco del Reino Unido [ 18 ].Otro reporte reciente indicó que en personas con hipertensión grado 2-3, los valores de mortalidad por HR fueron 0.98 (<1 taza/día), 0.74 (1 taza/día) y 2.05 (≥2 tazas/día) en comparación con no -bebedores de café [ 19 ]. Por el contrario, también se ha informado que el consumo medio a alto de café (3 a 5 tazas/día) tiene un impacto beneficioso o neutral sobre la hipertensión y la presión arterial [20 ] . Por lo tanto, la relación entre un mayor consumo de café y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares es algo variable entre los estudios, y es necesario determinar los factores que modulan el impacto de los efectos del café sobre esta enfermedad.

2.3. Enfermedades neurológicas
El vínculo entre un mayor consumo de café y una menor mortalidad por enfermedades neurológicas como la demencia, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer se ha investigado ampliamente y los resultados han sido variables. Recientemente se confirmó que un alto consumo de café está asociado con una disminución de los riesgos de trastornos neurológicos, como demencia, accidente cerebrovascular y enfermedad de Parkinson [ 16 , 17 , 19 , 21 , 22 , 23 ]. Estos resultados también se observaron en el estudio prospectivo del Biobanco del Reino Unido [ 24 ]. Como se señaló anteriormente, otro informe que utilizó el Biobanco del Reino Unido no observó ninguna correlación entre el consumo de café y la disminución de la mortalidad por enfermedades neurodegenerativas [2 ]. Un hallazgo negativo fue la asociación entre la edad temprana de aparición de la enfermedad de Huntington con un mayor consumo de café, y este valor atípico podría deberse a los fuertes orígenes genéticos de esta debilitante enfermedad autosómica dominante [25 ] . Sin embargo, existe evidencia de la mejora de condiciones neurológicas específicas con el consumo de café. Por ejemplo, el consumo moderado de café moka en una población de edad avanzada se asoció con un mayor estado cognitivo y anímico [ 26 ]; el consumo de café mejoró la edad de aparición de la enfermedad de Parkinson en pacientes judíos Ashkenazi [ 27 ]; los resultados de un metanálisis mostraron que el consumo de café redujo el riesgo general de accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico e isquémico [ 28]. Por lo tanto, las interacciones café-enfermedad neurológica son variables en términos de mortalidad; sin embargo, existe evidencia de protección contra enfermedades neurológicas no letales que también debe considerarse e investigarse más a fondo.

2.4. Enfermedades metabólicas incluida la diabetes
El mayor consumo de café también se asocia con un menor riesgo de enfermedades metabólicas y diabetes tipo 2 [ 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 ]. Un análisis de biomarcadores plasmáticos en no bebedores frente a individuos que consumían ≥4 tazas/día mostró que en el último grupo, los cambios en los biomarcadores fueron consistentes con resultados favorables [ 31]. Por ejemplo, se incrementaron las concentraciones más altas de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) (5,0 %), testosterona total (7,3 y 5,3 % en mujeres y hombres, respectivamente) y adiponectina total (9,3 %) y de alto peso molecular (17,2 %). en los bebedores de café. Por el contrario, el grupo que consumió grandes cantidades de café mostró niveles más bajos de marcadores inflamatorios, como la interleucina-6 (-8,1 %), el receptor del factor de necrosis tumoral soluble (-5,8 %) y la proteína C reactiva (-16,6 %) [ 31 ]. Estos resultados se obtuvieron de dos grandes estudios prospectivos: el Estudio de Salud de Enfermeras y el Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud en los Estados Unidos [ 31]. También hay evidencia de que el consumo de café interactúa con otros factores que modifican la asociación entre el café y las enfermedades metabólicas. Por ejemplo, en pacientes con artritis reumatoide, la ingesta de café se asoció con puntuaciones más bajas del síndrome metabólico [ 33 ]; el aumento de la ingesta de café con cafeína y sin cafeína protegió contra la gravedad de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) en personas con diabetes tipo 2 [ 35 ], y se observaron resultados similares en una población normal [ 36 ]. Los efectos protectores del café sobre los trastornos metabólicos también se observaron en personas con antecedentes de diabetes gestacional [ 37 ], retinopatía diabética [ 38 ] e infección por el virus de la hepatitis B [ 39] .]. Estos resultados se complementan con varios estudios recientes que muestran que el alto consumo de café también se asocia con la protección contra la enfermedad inflamatoria intestinal y la recuperación intestinal en pacientes ginecológicos después de la cirugía [ 40 , 41 , 42 ].

2.5. Efectos del consumo de café en función del sexo

Se ha descrito el desarrollo dependiente del sexo de algunas enfermedades y se cree que se debe a múltiples factores; hay alguna evidencia de diferencias con respecto a los efectos del café en hombres y mujeres [ 43 ]. El mayor consumo de café disminuyó la prevalencia del síndrome metabólico en una población taiwanesa adulta, y los efectos protectores fueron más pronunciados en las mujeres [ 44 ]. En un estudio del Biobanco del Reino Unido [ 2 ], los efectos generales del alto consumo de café entre los subgrupos de enfermedades fueron mayores para las mujeres que para los hombres y esto fue particularmente evidente para los trastornos digestivos funcionales y la diabetes mellitus, mientras que los hombres estaban más protegidos contra la gota [ 2]. Un metanálisis del riesgo de enfermedad coronaria también mostró que el consumo de café se asoció con menores riesgos de enfermedad coronaria en mujeres que en hombres [ 16 ]. Una revisión reciente resumió las diferencias dependientes del sexo en varios trastornos neurológicos y psiquiátricos y utilizó datos estimados de consumo de cafeína para comparar la asociación entre estos trastornos [ 43]. La cafeína es más eficaz en las mujeres que en los hombres para mejorar la depresión y la enfermedad de Parkinson, y la cafeína aumenta la ansiedad en los hombres más que en las mujeres. En esta breve introducción a la asociación entre el café y la disminución del riesgo de algunas enfermedades, hemos utilizado principalmente referencias publicadas desde 2020 hasta el presente, y se utilizará una selección similar de artículos más recientes para revisar la asociación entre el alto consumo de café y la disminución riesgos de cáncer.

3. Café y cáncer

El consumo de café y la disminución del riesgo de cáncer se han investigado ampliamente, y múltiples estudios confirman la asociación inversa entre el alto consumo de café y la disminución del riesgo de cáncer [ 6 , 7 , 11 , 12 , 45 , 46 ]. Los informes sobre los efectos del consumo de café en los riesgos generales y específicos de cáncer son extensos y, a veces, contradictorios, y esta revisión se centrará principalmente en los resultados de estudios recientes (es decir, de 2020 al presente), a menos que no se disponga de datos para un tipo particular de cáncer. sido publicado recientemente.

3.1. Tracto gastrointestinal

3.1.1. Cáncer de hígado

Una revisión exhaustiva reciente resume la falta de asociación entre el consumo de café y los cánceres de los diferentes órganos digestivos, y señala el poderoso efecto protector del café contra el riesgo de carcinoma hepatocelular [ 47 ] . Dos estudios con participantes del Biobanco del Reino Unido confirmaron que el mayor consumo de todos los tipos de café (incluido el descafeinado) disminuyó el riesgo de enfermedad hepática crónica [ 48 ] y cáncer de hígado [ 49 ], pero no de otros cánceres digestivos [ 50 ]. Se observaron resultados similares para el cáncer de hígado en una población japonesa [ 49 ] y metanálisis de otros estudios [ 51 ].

3.1.2. Cáncer de colon y recto

Dos estudios recientes confirmaron informes previos en los que un mayor consumo de café no disminuyó el riesgo de cáncer de colon [ 52 , 53 , 54 ], mientras que otro informe indicó que ≥2 tazas/día de café descafeinado redujeron el riesgo de cáncer de colon [ 55 ] . Dos documentos adicionales informaron que un mayor consumo de café se asoció con un menor riesgo de cáncer de colon [ 56 , 57 ]. Además, en ambos estudios, se observó la interacción entre polimorfismos genéticos, incluida la variante del gen rs2066853 de hidrocarburos arílicos (AhR) [ 52 ]. También se informó que un mayor consumo de café se asoció con algunos menores riesgos de cáncer de recto.
3.1.3. Otros cánceres gastrointestinales 

No hubo asociación entre el alto consumo de café y el riesgo de cáncer de páncreas [ 58 , 59 ] o cáncer gástrico [ 54 , 60 , 61 ]. Se observaron resultados similares para el cáncer de esófago en general [ 62 , 63 ]. Sin embargo, en una cohorte prospectiva europea, hubo una disminución del riesgo de carcinoma de células escamosas del esófago [ 63 ], y se observó una disminución del riesgo para los participantes de Asia oriental pero no para los europeos, mientras que un análisis de los datos del Biobanco del Reino Unido sugirió que la ingesta de café había disminuido. aumentó el riesgo de cáncer de esófago [ 45 ].

3.2.
Cánceres genitourinarios

Los efectos del consumo de café sobre los cánceres genitourinarios no han proporcionado asociaciones definitivas en estudios epidemiológicos y la investigación en esta área está en curso.
3.2.1. Cáncer de próstata y vejiga 

Algunos estudios muestran que no existe una asociación entre el alto consumo de café y la disminución del riesgo de cáncer de próstata [ 64 , 65 , 66 ], mientras que otros informes muestran una relación inversa [ 67 , 68 , 69 , 70 , 71 ]. Un estudio reciente de una gran cohorte japonesa no mostró asociación entre un mayor consumo de café y el riesgo de cáncer de próstata [ 72 ]; Claramente, estos estudios no son concluyentes y pueden estar involucrados otros factores. Para el cáncer de vejiga, los estudios individuales y los metanálisis no muestran una asociación entre el consumo de café y el cáncer de vejiga [ 73 , 74 ].
3.2.2. Cáncer renal 

Un reciente estudio de aleatorización mendeliana no observó una disminución del riesgo de cáncer renal con un mayor consumo de café [ 75 ]. Estos resultados contrastaron con un metanálisis de varias cohortes [ 76 ] y otro estudio grande [ 77 ], donde se observó una reducción del riesgo del 20 % en pacientes con ingestas de café de ≥2 tazas/día. Estos efectos pueden deberse, en parte, a los componentes del café, como el kahweol y el cafestrol, que inhiben el crecimiento y la migración de las células cancerosas renales [ 78 ].

3.2.3. Cánceres endocrinos

El estado endocrino de un órgano modula los efectos de varias sustancias exógenas, incluidas la dieta y las bebidas, como el café, y esto se ha observado en los cánceres de mama y de endometrio.

3.2.4. Cáncer de mama

Una revisión reciente concluyó que “no existe una asociación entre la ingesta de café y el riesgo de cáncer de mama o un ligero efecto protector incluso en las dosis más altas” [ 79 ]. Sin embargo, el cáncer de mama es una enfermedad muy compleja y se observa tanto en mujeres pre como posmenopáusicas, y estos factores pueden modificar los efectos del café. Un análisis de los datos de la Iniciativa de Salud de la Mujer [ 80 , 81 ] no mostró una asociación entre el alto consumo de café y la disminución del riesgo de cáncer de mama, y se observaron resultados similares con la cohorte de Nutrición del Estudio de Prevención del Cáncer-II [ 82 ]. Por el contrario, también hay evidencia de que un mayor consumo de café reduce el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas y europeas [ 83 ,84 ], mujeres que expresan el alelo menor del haplotipo del gen bcl-2 [ 85 ] y otros polimorfismos de bcl-2.

3.2.5. Cánceres de endometrio

Un metanálisis de varios estudios no mostró asociación entre el consumo de café y el riesgo de cáncer de endometrio, mientras que otro gran estudio demostró que el consumo de café disminuyó el riesgo de cáncer de endometrio, particularmente entre mujeres con una masa corporal de ≥25 kg/m 2  [ 86 , 87 ].

3.2.6. Otros tipos de cáncer

Los resultados de los estudios de cáncer de pulmón mostraron que el consumo de café aumentó [ 88 , 89 ] o disminuyó [ 90 ] el riesgo; el consumo de café no tuvo ningún efecto [ 91 ] o disminuyó [ 92 , 93 ] el riesgo de glioma y disminuyó el riesgo de cáncer de cabeza y cuello [ 94 ]. El consumo materno de café no se asoció o aumentó el riesgo de cánceres infantiles [ 95 , 96 ]. Esta es un área que debe investigarse más a fondo, ya que se están estudiando los efectos de las exposiciones en el útero en la descendencia de muchas otras sustancias químicas, incluidos los compuestos disruptores endocrinos y los fitoquímicos.

4. Efectos quimiopreventivos y quimioterapéuticos del café

El consumo dietético de alimentos, incluido el café, y dietas específicas, como la dieta mediterránea que promueve la salud, contienen muchas de las mismas clases de fitoquímicos y están asociados con algunos de los mismos beneficios para la salud relacionados con criterios de valoración no cancerosos y cancerosos. Estos beneficios generalmente se derivan del consumo a largo plazo de alimentos y bebidas específicos y son quimiopreventivos; es decir, disminuyen los riesgos de desarrollar una enfermedad. Muy pocos estudios están diseñados para examinar sus actividades quimioterapéuticas, que son los efectos observados después del diagnóstico de la enfermedad. Soldato y colaboradores investigaron los efectos del consumo de café en los resultados de pacientes con cáncer de mama entre los años 1 y 4 después del diagnóstico inicial. Según sus patrones de consumo de café, no hubo asociación con los resultados clínicos [ 97]. Por el contrario, los efectos posteriores al diagnóstico del alto consumo de café por parte de las mujeres en el Estudio de salud de las enfermeras se asociaron con una mortalidad específica por cáncer de mama más baja [ 98 ]. Otro informe mostró que en una cohorte de pacientes tratados por cáncer de colon metastásico avanzado, el consumo de café se asoció con una disminución del riesgo de progresión posterior del cáncer y muerte [ 99 ]. Por ejemplo, los pacientes “que consumieron al menos 4 tazas de café al día tienen un HR multivariable para la SG de 0,64 (IC 95 %, 0,46–0,87) y para la SLP de 0,78 (IC 95 %, 0,59–1,05)”. Se observaron asociaciones significativas tanto para el café con cafeína como para el descafeinado [ 99]. Estos resultados sugieren aplicaciones terapéuticas potenciales para el café, que pueden ser valiosas para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer. Por lo tanto, el café o los extractos de café deben evaluarse más ampliamente como terapias contra el cáncer que pueden usarse en combinación con terapias en curso para mejorar la supervivencia general de esta enfermedad mortal. Esto también debe investigarse en otros tipos de cáncer.

5. Mecanismos de las actividades anticancerígenas mediadas por el café

Esta revisión de los estudios sobre el cáncer se ha centrado principalmente en el consumo de café y sus actividades anticancerígenas, que pueden ser tanto quimiopreventivas (antes del diagnóstico de cáncer) como quimioterapéuticas (después del diagnóstico de cáncer). El subconjunto de compuestos del café que son quimiopreventivos y quimioterapéuticos no será necesariamente el mismo compuesto, y para aquellos compuestos que son tanto quimiopreventivos como terapéuticos, sus mecanismos de acción para estas dos respuestas también pueden diferir. Los mecanismos quimiopreventivos son difíciles de establecer en modelos humanos y de roedores. Sin embargo, se supone que los compuestos que reducen la formación de estrés oxidativo y otros factores estresantes y disminuyen la formación de radicales y la inflamación juegan un papel en la prevención de enfermedades. Estas vías quimiopreventivas también están asociadas con la dieta mediterránea [ 100, 101 ], que está enriquecido en fitoquímicos similares a los observados en el café. La Figura 1  ilustra ejemplos de algunas de las principales clases de fitoquímicos en el café e incluyen cafeína, quercetina, ácido clorogénico, cafestrol y norharman (β-carbolina).

5.1.Activación de Nrf2 por Café

Un estudio reciente examinó las actividades de los fitoquímicos en el café y concluyó que sus efectos generales no eran suficientes para explicar la actividad antiinflamatoria de barrido de radicales requerida observada en estudios con humanos y animales de laboratorio. Se propuso que la activación del factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) y sus vías protectoras ( Figura 2 ) juegan un papel importante en la mediación de los efectos beneficiosos para la salud del café [ 102 ]. Por ejemplo, los fitoquímicos del café/café inducen o activan Nrf2 en células bajo algún estrés oxidativo [ 102 , 103 , 104 , 105]. Entre los genes importantes regulados por Nrf2 asociados con la actividad antioxidante se encuentran la glutatión peroxidasa hemo oxigenasa-1, las glutatión reductasas, la superóxido dismutasa, la quinona oxidorreductasa y varias tiorreductasas. Nrf2 existe como un dímero citosólico con Keap2, y también interactúa con la ubiquitina ligasa basada en Cullin 3 y este complejo mantiene los niveles citosólicos basales del heterodímero Nrf2-Keap. Una combinación de factores, incluidos los que inhiben las interacciones Keap-Nrf2 o mejoran la degradación de Keap, da como resultado la captación nuclear de Nrf2, que se une a la pequeña proteína del fibrosarcoma musculoaponeurótico (sMaF) para formar el heterodímero Nrf2-sMaF, que luego interactúa con el cis -elemento de respuesta antioxidante (ARE) que actúa en promotores de genes diana para activar la expresión génica. Esto da como resultado la activación de genes antioxidantes (por ejemplo, glutatión reductasa, glutatión peroxidasa), múltiples genes de la familia redox (p. ej., catalasa, hemooxigenasa (1)), genes antiinflamatorios (p. ej., interleucinas, interferones, factor de necrosis tumoral), enzimas del metabolismo de fármacos (p. ej., epóxido hidrolasa, UDP –glucuronil transferasas, CYP1B1) y muchos otros genes/vías. Todos estos genes/vías dependientes de Nrf2 inducidos desempeñan diversas funciones como proteínas protectoras celulares. Además, varios informes demuestran que AhR y sus ligandos mejoran de manera cooperativa las vías de Nrf2. Las vías/genes dependientes de Nrf2 desempeñan diversas funciones como proteínas protectoras celulares. Además, varios informes demuestran que AhR y sus ligandos mejoran de manera cooperativa las vías de Nrf2. Las vías/genes dependientes de Nrf2 desempeñan diversas funciones como proteínas protectoras celulares. Además, varios informes demuestran que AhR y sus ligandos mejoran de manera cooperativa las vías de Nrf2.105 , 106 , 107 , 108 ]. Una de estas vías implica la inducción dependiente del receptor de hidrocarburo de arilo (AhR) del metabolismo del sustrato dependiente de CYP1A1 y CYP1A1, que, a su vez, mejora la expresión de Nrf2. El AhR también se une directamente al promotor Nrf2 e induce los niveles de esta proteína [ 106 ].

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Figura 2. El estrés inducido por el café atenúa el desarrollo del estrés oxidativo intracelular. El estrés inducido por el café da como resultado la disociación de NRF2 de KEAP y la posterior translocación de NRF2 al núcleo donde el complejo NRF2-sMAF se une a los ARE que actúan en cis para inducir genes/vías regulados por NRF2, incluidas las enzimas antioxidantes glutatión peroxidasa (GPx), superóxido dismutasa (SOD), quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), glutatión reductasa (GR), daño oxigenasa 1 (HO-1) y varios miembros de la familia de las tioreductasas [ 104 , 105 , 106 , 107 ] .

Las propiedades protectoras de Nrf2 dependen de la inducción de genes dependientes de Nrf2 y Nrf2, como se ilustra en  la Figura 2 , y hay evidencia de que muchos de los constituyentes del café, incluidos los ácidos clorogénicos, fenoles, cafeína, cafestrol y kahweol, son inductores de Nrf2 [ 109 , 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 , 117 , 118 , 119]. Además, un estudio reciente mostró que los extractos acuosos de café inducían genes dependientes de Nrf2 y Nrf2 en varias líneas celulares, y el papel cooperativo de la activación de AhR/Nrf2 inducida por el café se había informado en varios estudios in vitro e in vivo que involucraban extractos de cafe [ 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125]. La activación de los genes protectores Nrf2 y Nrf2 por el café y sus componentes individuales es consistente con su actividad para proteger a las células no transformadas del estrés oxidativo. Sin embargo, también hay evidencia de que la citotoxicidad de los componentes del café puede ocurrir por múltiples vías, incluida la interrupción de la membrana mitocondrial, y esto da como resultado una pérdida del potencial de la membrana mitocondrial y una citotoxicidad dependiente de ROS [ 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 ] ( Figura 3). Esta vía se ha observado para muchos fitoquímicos inductores de ROS e incluye la inactivación de cMyc y microARN regulados por cMyc (miR), la inducción de genes ZBTB, que reprimen genes/vías regulados por Sp1, Sp2 y Sp3 [ 131 ] . Por lo tanto, los componentes del café activan las vías de estrés oxidativo y antioxidante dependientes del contexto celular que están vinculadas principalmente, pero no exclusivamente, a las vías quimiopreventivas y quimioterapéuticas en células no cancerosas y cancerosas, respectivamente.

Ijms 24 02706 g003 550Figura 3.  Los extractos de café inducen ROS. El tratamiento de células cancerosas con inductores de ROS, como ácidos clorogénicos y quercetina, inhibe las enzimas redox y disminuye el potencial de membrana mitocondrial (MMP) para inducir ROS, lo que regula a la baja los microARN regulados por cMyc + cMyc (miRs: miR 17-92/27a). Esto da como resultado la inducción de genes ZBTB (ZBTB4, ZBTB10) + inhibición de genes/vías prooncogénicas reguladas por Sp1/Sp3/Sp4 [ 127 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 , 133 ] .

Aunque la activación de Nrf2 juega un papel importante en el alivio del estrés oxidativo, los niveles elevados de Nrf2 en las células cancerosas están relacionados con la progresión maligna y la resistencia a los medicamentos [ 132 ]. El Nrf2 inducido por extracto de café y los efectos similares de otras dietas enriquecidas con fitoquímicos pueden ser beneficiosos en las células normales que requieren niveles bajos de ROS; sin embargo, en las células cancerosas, esto puede resultar en una mayor carcinogénesis [ 132 , 133 ]. Los niveles de Nrf2 en las células cancerosas aumentan debido a mutaciones sobreexpresadas que activan Nrf2 o mutaciones en Keap, y esto mejora las vías prooncogénicas y el desarrollo de resistencia a los agentes anticancerígenos [ 133 , 134]. Por ejemplo, en las células progenitoras hepáticas, Nrf2 induce la transformación maligna debido a la activación de la vía wnt-β-catenina [ 135 ]; la supresión de Nrf2 por la histona lisina metiltransferasa SETDB2 inhibe la progresión de las células de adenocarcinoma de pulmón, mientras que la disminución de SETDB2 en estas células aumenta la tumorigénesis mediada por Nrf2 [ 136 ]. También se ha informado que la regulación a la baja mediada química o genéticamente de Nrf2 aumenta la muerte celular medicada con ROS y revierte parte de la resistencia a los medicamentos [ 137 , 138 , 139]. Curiosamente, los extractos de café contienen trigonelina, que inhibe la actividad de Nrf2 y, por lo tanto, modula los efectos potencialmente beneficiosos y dañinos de NRF2. El inhibidor de la trigonelina Nrf2 y otros componentes del café inhiben el crecimiento, la migración y la resistencia a los medicamentos de las células cancerosas [ 140 , 141 , 142 , 143 , 144 , 145]. Por el contrario, los inhibidores de Nrf2, como la trigonelina, pueden interferir con la actividad antioxidante mediada por Nrf2 y, por lo tanto, revertir algunos de los efectos protectores de Nrf2. Por lo tanto, el café y algunos de sus componentes químicos clave (ácido clorogénico y trigonelina fenólica) y vías (Nrf2 y ROS) exhiben efectos opuestos dependientes del contexto celular. Esto sugiere que otros factores específicos de las células también deben contribuir a la regulación de otras vías/genes que están asociados con los beneficios para la salud de esta bebida. Además, el tema del café y otros fitoquímicos y sus efectos beneficiosos deben evaluarse más a fondo con respecto al cáncer, donde Nrf2 puede no ser beneficioso.6. Respuestas mediadas por receptores

Los miles de receptores intracelulares y asociados a la membrana son los genes clave que son los sensores de las señales dietéticas e intracelulares y son necesarios para mantener la homeostasis celular y están involucrados en la fisiopatología. PubMed enumera más de 40 000 manuscritos bajo el título “Receptores y envejecimiento”, y estos incluyen artículos sobre la mayoría de las respuestas relacionadas con la edad, como la disminución de la mortalidad y la mejora de las respuestas neurológicas, que están asociadas con un mayor consumo de café. Sin embargo, los vínculos directos entre los compuestos individuales en los extractos de café y los receptores específicos que desempeñan un papel importante en los beneficios para la salud inducidos por el extracto de café han sido poco estudiados. Esta revisión identifica algunos receptores que pueden servir como objetivos para los componentes del café y sus efectos beneficiosos para la salud asociados.
6.1. Receptor de hidrocarburo de arilo (AhR) 

Como se indicó anteriormente, los extractos de café activan conjuntamente Nrf2 y AhR, y los estudios en nuestros laboratorios se han centrado principalmente en los efectos directos de los extractos de café como ligandos de AhR en el intestino (Figura 4 A) [ 146 ] . AhR juega un papel importante en múltiples órganos/tejidos, y existe amplia evidencia de que AhR está involucrado en el envejecimiento y está relacionado con enfermedades, lo que sugiere que AhR y sus ligandos pueden afectar estas condiciones [ 147 , 148 , 149 , 150 , 151]. Los extractos acuosos de café indujeron los genes CYP1A1, CYP1B1 y UGT1A1 sensibles a Ah en células de cáncer de colon Caco-2 y colonocitos de ratón YAMC, y estas respuestas se anularon en sus correspondientes líneas celulares AhR knockout (AhR-KO). Además, la capacidad de respuesta Ah se observó principalmente en un extracto de cloroformo de extractos acuosos de café, y el análisis cromatográfico y de cultivo celular indicó que la cafeína no era un compuesto activo AhR. Los extractos de cloroformo del café se separaron mediante esta cromatografía en capas en tres bandas: una banda menos polar, una banda de cafeína y una banda polar. Los extractos de las bandas polares y menos polares eran AhR-activos [ 146]. Una comparación entre extractos acuosos de café molido tostado y sin tostar demostró que los altos niveles de extractos activos de AhR en el café preparado se debían principalmente al proceso de tostado. Los estudios in vivo mostraron que los extractos de café inhibían la inflamación colónica inducida por DSS e inhibían el crecimiento de organoides enriquecidos en células madre colónicas. Esta última respuesta es consistente con la actividad anticancerígena ya que las células madre colónicas son precursoras para el desarrollo de tumores de colon. Observamos algunas de las mismas respuestas para el alcaloide norharman (β-carbolina), que es uno de los agonistas de AhR en los extractos de café que contribuye a las respuestas dependientes de AhR observadas en el estudio.152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 ]. No se han determinado las identidades de la mayoría de los ligandos de AhR en los extractos de café; sin embargo, debe señalarse que AhR y sus ligandos pueden ser tanto beneficiosos como perjudiciales, y estas respuestas dependen del contexto del órgano/tejido [ 158 ]. Los efectos beneficiosos de los ligandos AhR en el cáncer de colon están bien respaldados; sin embargo, AhR también es un factor prooncogénico en otros tipos de tumores, incluido el cáncer de cabeza y cuello [ 159 ]. Por lo tanto, al menos algunos de los efectos del café que promueven la salud están mediados por su unión y activación en la señalización de AhR.

Figura 4.
Respuestas mediadas por receptores de café: los extractos de café que se unen a AhR ( A ) o NR4A1 ( B ) pueden activar respuestas quimio preventivas y/o quimioterapéuticas dependientes de la edad y el contexto celular [ 156 , 157 , 158 , 159 , 160 , 161 ].

6.2. Receptor nuclear 4A1 (NR4A1, Nur77) 

NR4A1, NR4A2 (Nurr1) y NR4A3 (Nor1) son receptores nucleares huérfanos y los genes tempranos e inmediatos que responden al estrés y desempeñan un papel en el mantenimiento de la homeostasis celular y la fisiopatología [160 , 161 ] . Estos receptores a menudo aumentan en los tipos de células enfermas que están asociadas con el estrés, y esto incluye muchos tumores sólidos y líneas celulares cancerosas derivadas [ 162 ]. Se planteó la hipótesis de que los receptores nucleares huérfanos NR4A eran los objetivos potenciales de las intervenciones antienvejecimiento [ 163 ] debido a las funciones de estos receptores en el sistema inmunitario y las enfermedades relacionadas con el estrés, y esto ha sido confirmado ahora por varios estudios [ 164 , 165 , 166 , 167]. Por ejemplo, el deterioro cognitivo relacionado con la edad en ratones da como resultado una disminución de la expresión de NR4A, y el tratamiento con un ligando NR4A2 derivado de bis-indol mejoró la memoria espacial a largo plazo y rescató los déficits de memoria en modelos de ratón [166 ] . La fibrosis renal relacionada con la edad también fue suprimida por NR4A1 [ 165 ], y hay otros informes que muestran que NR4A está involucrado en enfermedades relacionadas con la edad. Estudios recientes informaron que los polifenoles, incluidos los flavonoides como la quercetina y el kaempferol que se encuentran en el café, se unen a NR4A1 en las células cancerosas, actúan como antagonistas de los receptores e inhiben los genes y vías regulados por NR4A1 prooncogénicos (Figura 4 B ) [ 168]. Cuando se utilizaron células de rabdomiosarcoma Rh30 como modelo, se informó que la quercetina y el kaempferol redujeron la transactivación dependiente de NR4A1, inhibieron el crecimiento, la supervivencia y la invasión de células Rh30, redujeron el crecimiento tumoral y también redujeron la señalización de mTOR y la expresión de integrina β1. Todos estos efectos también se observaron después de la eliminación de NR4A1 o después del tratamiento con otros antagonistas de NR4A1 [ 168 ]. Los estudios en curso han identificado múltiples polifenoles que están presentes en los extractos de café y en las dietas mediterráneas. Por lo tanto, es probable que NR4A1 y sus ligandos fitoquímicos puedan desempeñar un papel importante en los efectos que promueven la salud del café y las dietas enriquecidas con fitoquímicos, y esto debe investigarse más a fondo.

7. Otras vías inducidas por el café

7.1. Cambios en la metilación del ADN 

Sobre la base de los beneficios para la salud del consumo de café, se informó un metanálisis de asociación de todo el epigenoma de la metilación del ADN con bebedores de café [ 169 ]. Los datos se generaron a partir de estudios de asociación de todo el epigenoma sobre el consumo de café (y té) entre 15 789 participantes europeos y afroamericanos de 15 cohortes. Un análisis de los datos identificó varios CpG que estaban relacionados con el consumo de café, y estos incluían los genes AHRR, F2RL3, FLJ43663, HDAC4, GFL1 y PHGDH. La relación entre estos genes y los efectos del café es incierta, aunque se sugirió que la PHGDH podría estar asociada con la protección contra el daño hepático. Además, AHRR reprime la activación de AhR y también podría afectar la actividad de AhR. El receptor nuclear NR4A1 regula el gen de la metiltransferasa G9A.168 ] y, posiblemente, las otras metiltransferasas y los efectos epigenéticos del café podrían deberse, en parte, a los ligandos NR4A1, como los flavonoides y otros polifenoles en los extractos de café. Por lo tanto, el vínculo entre los cambios epigenéticos inducidos por el extracto de café como factores causales debe investigarse más a fondo, junto con comparaciones paralelas con modelos animales.

7.2. Salud y cambios en el microbioma inducidos por el café

Las poblaciones microbianas intestinales y sus metabolitos influyen fuertemente en la salud intestinal y también afectan los órganos distales, y existe una amplia evidencia de que la influencia de la dieta en la salud puede deberse, en parte, a cambios en el microbioma intestinal [ 170 , 171 , 172 , 173 ]. Recientemente se revisaron los efectos del café en el sistema gastrointestinal y está claro que el café modula la composición de la microbiota intestinal y los metabolitos microbianos [ 55 ]. Además, en modelos de ratones, la restricción del sueño inducida por la cafeína afecta la composición del microbioma intestinal y los metabolitos fecales [ 174] .]. Por ejemplo, los polisacáridos no digeribles del café se metabolizan rápidamente en ácidos grasos de cadena corta en el intestino, lo que da como resultado niveles elevados de   especies de Bacteroides / Prevotella [ 175 , 176 ]. Otro estudio también informó niveles más altos de  Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas  en grandes consumidores de café [ 177 ], y esto también estuvo acompañado por niveles más bajos de lipoperoxidación y una mayor producción microbiana de ácidos grasos de cadena corta que son quimioprotectores en el intestino [ 178]. También se observó en un estudio dietético humano que una dieta alta en fibra/café (sin carne roja) mejoró la sensibilidad a la insulina en la diabetes tipo 2 y disminuyó la expresión del marcador proinflamatorio interleucina-18 [ 179 ] . Se informó que  Prevotella inducía IL-18 y otras citoquinas inflamatorias en el colon de ratones SPF, mientras que Prevotella  inhibía la inflamación (DSS), la inflamación colónica inducida y la producción de citoquinas  , y esto era consistente con los efectos beneficiosos generales de  Prevotella  [ 180 ], que se potencia en los bebedores de café. Los resultados de varios otros estudios indican que el café induce especies bacterianas y sus metabolitos que se sabe que tienen efectos beneficiosos [181 , 182 , 183 ]. Sin embargo, debido a la variabilidad en los cambios inducidos por la dieta de los microbios intestinales y sus metabolitos [ 172 , 184 ], el papel de estos efectos inducidos por el café en los cambios en las poblaciones microbianas y los metabolitos microbianos aún no se comprende por completo.

8. Resumen

El café no solo es la bebida más consumida en todo el mundo, sino que se incorpora a la dieta mediterránea como uno de esos componentes dietéticos que alargan la vida, protegen de enfermedades neurológicas y hepáticas, y protegen de enfermedades de otros órganos. También existe una asociación entre un mayor consumo de café y los efectos antiinflamatorios generales y la protección contra algunos tipos de cáncer, por lo que el café actúa como agente quimiopreventivo y quimioterapéutico. Los mecanismos de acción del café dependen de los efectos de sus componentes, incluidos los ácidos clorogénicos, polifenoles, terpenoides, alcaloides y otros fitoquímicos. La cafeína puede contribuir a algunas respuestas inducidas por el café, pero hay estudios que muestran beneficios de salud similares en personas que consumen café con cafeína o descafeinado. Existe evidencia de que la actividad antioxidante del café, que activa Nrf2, puede ser un importante mecanismo de acción. Sin embargo, dado que Nrf2 exhibe actividades protectoras de la salud y resistentes a los medicamentos, otros factores dependientes del contexto celular también pueden ser importantes. También hay evidencia de que los efectos protectores del café en el intestino y la disminución del riesgo de cáncer de colon pueden deberse a su actividad como ligando AhR. Además, algunos de los componentes del café se unen al receptor nuclear huérfano NR4A1 en las interacciones con este receptor y, hasta el momento, los receptores no identificados también pueden ser importantes. En general, estos mecanismos, junto con posibles vías epigenéticas y la modulación de la microbiota intestinal/metabolitos microbianos, contribuyen a los beneficios para la salud de un mayor consumo de café, y esto sugiere que las aplicaciones clínicas de los extractos de café
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¿Cuál es la variedad Pacamara?

La variedad Pacamara es la creación del Instituto Salvadoreño para Investigaciones del Café en 1958, resultado de un cruce de las variedades Pacas y Maragogipe.

What is the Pacamara variety?

The Pacamara variety is the creation of the Salvadoran Institute for Coffee Research in 1958, the result of a cross between the Pacas and Maragogipe varieties. 

Bourbon Rosado, Huila, Bruselas, 1670 msnm

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¿Cuál es la variedad de bourbon? ¿Debe llamarse bourbon rosado o simplemente Rosado?

WCR describe la variedad Bourbon como una planta alta, de rendimiento medio con hojas de color verde en las extremidades, que tiene el potencial de producir un café de buena calidad a gran altitud. Es una mutación natural de la planta Arábica, la cual ha crecido de forma silvestre en Etiopía durante muchos siglos.RD2VISION afirma que parece que vamos a llamar a este varietal, Rosado, y no Bourbon como el varietal Rosado viene directamente de Etiopía y no tiene herramientas genéticas de cualquier Bourbon). Pink todavía tiene algunos complejos sensoriales muy interesantes. ==> Según Christophe Montagnon (PARIS-FRANCE-RD2 VISIÓN / Laboratorio Genético, Director) 

What is the bourbon variety? Should it be called  Bourbon Rosado or simply Rosado?

WCR describes the Bourbon variety as a high and medium yielding plant with green leaves that has the potential to produce good quality coffee at high altitudes. It is a natural mutation of the Arabica plant, which has grown wild in Ethiopia for many centuries.RD2VISION states that it seems that we will call this varietal, Rosado, and not Bourbon as the varietal Rosado comes directly from Ethiopia and has no genetic tools of any Bourbon). Pink still has some very interesting sensory complexes. ==> According to Christophe Montagnon (PARIS-FRANCE-RD2 VISION / Genetic Laboratory, Director)

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WCR describe la variedad Bourbon como una planta alta, de rendimiento medio con hojas de color verde en las extremidades, que tiene el potencial de producir un café de buena calidad a gran altitud. Es una mutación natural de la planta Arábica, la cual ha crecido de forma silvestre en Etiopía durante muchos siglos.RD2VISION afirma que parece que vamos a llamar a este varietal, Rosado, y no Bourbon como el varietal Rosado viene directamente de Etiopía y no tiene herramientas genéticas de cualquier Bourbon). Pink todavía tiene algunos complejos sensoriales muy interesantes. ==> Según Christophe Montagnon (PARIS-FRANCE-RD2 VISIÓN / Laboratorio Genético, Director) 

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WCR describes the Bourbon variety as a high and medium yielding plant with green leaves that has the potential to produce good quality coffee at high altitudes. It is a natural mutation of the Arabica plant, which has grown wild in Ethiopia for many centuries.RD2VISION states that it seems that we will call this varietal, Rosado, and not Bourbon as the varietal Rosado comes directly from Ethiopia and has no genetic tools of any Bourbon). Pink still has some very interesting sensory complexes. ==> According to Christophe Montagnon (PARIS-FRANCE-RD2 VISION / Genetic Laboratory, Director)

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